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PRADAXA®

(Etexilato de dabigatrana)

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Estudos de PRADAXA®

A eficácia clínica e a segurança de PRADAXA® (etexilato de dabigatrana) foram avaliadas nos estudos RE-NOVATE, RE-NOVATE II, RE-MOBILIZE, RE-MODEL, RE-LY, RELY-ABLE, RE-CIRCUIT, RE-DUAL, RE-COVER, RE-COVER II, RE-MEDY e RE-SONATE.

RE-LY e RELY-ABLE

O RE-LY® foi um estudo randomizado e delineado para comparar duas doses fixas de dabigatrana com varfarina nos pacientes com fibrilação atrial e aumento do risco de acidente vascular cerebral. Um total de 18.113 pacientes foram incluídos no estudo para receber uma das duas doses de dabigatrana ou varfarina. Ambas as doses de dabigatrana foram não inferiores à varfarina em relação ao desfecho primário de eficácia em acidente vascular cerebral ou embolia pulmonar [6].

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Os pacientes que completaram o estudo RE-LY recebendo tratamento com a dose atribuída de dabigatrana foram incluídos no estudo RELY-ABLE. Esta análise pré-programada de longo prazo dos pacientes com fibrilação atrial que receberam seguimento sem descontinuação permanente do uso de dabigatrana durante a mediana de 4,3 anos apoia os dados publicados previamente sobre eficácia e segurança da dabigatrana avaliada durante tempo menor [7].

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RE-CIRCUIT

RE-CIRCUIT foi um estudo randomizado, aberto, multicêntrico e controlado sobre pacientes com fibrilação atrial não valvar submetidos a ablação da fibrilação atrial. Os pacientes foram randomizados para receber dabigatrana (150 mg duas vezes ao dia) ou varfarina. O desfecho primário foi a incidência de eventos de sangramento maior. Foram incluídos 704 pacientes em 104 centros de 11 países, dos quais 678 foram randomizados [8].

Nos pacientes com fibrilação atrial submetidos a ablação por cateter, a administração ininterrupta de dabigatrana associou-se a uma taxa menor de sangramentos maiores em comparação a varfarina [8].

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RE-DUAL

O estudo RE-DUAL PCI foi realizado para comparar o uso de dois esquemas de terapia antitrombótica dupla com o uso de terapia tripla antitrombótica nos pacientes com fibrilação atrial que haviam sido submetidos a intervenção coronariana percutânea. Um total de 2.725 pacientes foram randomizados para terapia dupla com 110 mg/BID, terapia dupla com 150 mg/BID e terapia tripla [9].

Nos pacientes com fibrilação atrial submetidos a intervenção coronariana percutânea, o risco de eventos de sangramento naqueles que receberam terapia dupla com dabigatrana e um inibidor do P2Y12 foi significativamente inferior ao risco daqueles que receberam terapia tripla com varfarina, um inibidor do P2Y12 e ácido acetilsalicílico. Demonstrou-se a não inferioridade da terapia dupla com dabigatrana em comparação à terapia tripla com varfarina em relação à taxa de eventos tromboembólicos [9].

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RE-COVER, RE-COVER II, RE-MEDY e RE-SONATE

A eficácia terapêutica do etexilato de dabigatrana para o tratamento do TEV agudo a longo prazo e para o tratamento estendido para a prevenção de TEV recorrente foi estabelecida em quatro grandes estudos randomizados, duplos-cegos e multinacionais de fase 3: RE-COVER, RE-COVER II, RE-MEDY e RE-SONATE [10,11,12].

Os desenhos dos estudos RE-COVER e RE-COVER II são semelhantes. Esses estudos compararam a dabigatrana 150 mg, duas vezes ao dia, com a varfarina, ajustada para manter a razão normalizada internacional (RNI) de 2,0 a 3,0, durante seis meses, após a anticoagulação parenteral inicial [10,11].

O estudo RE-MEDY também foi desenhado de forma semelhante, mas avaliou a não inferioridade da dabigatrana em relação à varfarina no tratamento prolongado para a prevenção de TEV recorrente e morte relacionada ao TEV. Nesse estudo, os pacientes que completaram três ou mais meses de tratamento para TVP proximal confirmada ou EP com um anticoagulante aprovado foram elegíveis, assim como pacientes que receberam dabigatrana como parte dos estudos RE-COVER ou RE-COVER II [10,11,12].

O estudo RE-SONATE avaliou se a dabigatrana foi superior ao placebo na prevenção de TEV recorrente em seis meses de tratamento. A principal diferença é que os pacientes no estudo RE-SONATE foram considerados com menor risco de TEV recorrente do que os do estudo RE-MEDY. O período de duração do estudo foi de seis meses, mas houve uma extensão no seguimento para 12 meses [12].

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RE-NOVATE, RE-NOVATE II, RE-MOBILIZE e RE-MODEL

Quatro grandes estudos que compararam a eficácia e a segurança da dabigatrana, a partir do pós-operatório, com enoxaparina subcutânea, em pacientes submetidos à artroplastia do quadril (RE-NOVATE) ou do joelho (RE-MOBILIZE e RE-MODEL) [1,2,3,4].

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Os estudos apresentavam desenhos semelhantes, ou seja, os pacientes foram tratados com dabigatrana (220 mg ou 150 mg uma vez ao dia) ou enoxaparina subcutânea (40 mg uma vez ao dia ou 30 mg duas vezes ao dia). Os desfechos de eficácia eram idênticos e também com os mesmos critérios. O desfecho primário de eficácia em cada estudo era composto por TEV total e mortalidade por todas as causas durante o tratamento [1,2,3,4].

Os resultados da análise conjunta dos quatro estudos não mostraram diferenças clinicamente relevantes entre dabigatrana (220 mg ou 150 mg) e enoxaparina para a prevenção de TEV maior e mortalidade por TEV ou para o perfil de segurança, sugerindo que a dabigatrana exibe um equilíbrio apropriado entre a eficácia anticoagulante e o risco de sangramento [1,2,3,4,5].

Para avaliar ainda mais a eficácia e a segurança da dose de dabigatrana 220 mg em uma população mais diversa, o estudo RE-NOVATE II comparou o esquema de extensão da tromboprofilaxia entre a dabigatrana e a enoxaparina 40 mg, uma vez ao dia, em pacientes submetidos a artroplastia total do quadril. Nesse estudo, a profilaxia prolongada com dabigatrana oral 220 mg, uma vez ao dia, foi tão eficaz quanto a enoxaparina subcutânea 40 mg, uma vez ao dia, na redução do risco de TEV após a artroplastia total do quadril e superior à enoxaparina na redução do risco de TEV maior. O risco de sangramento e os perfis de segurança foram semelhantes [2,5].

Nessa página:

Referencias

  1. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP, et al.; RE-NOVATE Study Group. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet.2007 Sep 15;370(9591):949-56.
  2. Eriksson BI, Dahl OE, Huo MH, Kurth AA, Hantel S, Hermansson K, et al.; RE-NOVATE II Study Group. Oral dabigatran versus enoxaparin for thromboprophylaxis after primary total hip arthroplasty (RE-NOVATE II*). A randomised, double-blind, non-inferiority trial. Thromb Haemost.2011 Apr;105(4):721-9.
  3. RE-MOBILIZE Writing Committee; Ginsberg JS, Davidson BL, Comp PC, Francis CW, Friedman RJ, Huo MH, et al. The Oral Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate vs the North American Enoxaparin Regimen for the Prevention of Venous Thromboembolism after Knee Arthroplasty Surgery. J Arthroplasty. 2009 Jan;24(1):1-9.
  4. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP, et al.; RE-MODEL Study Group. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost. 2007 Nov;5(11):2178-85.
  5. Friedman RJ, Dahl OE, Rosencher N, Caprini JA, Kurth AA, Francis CW, et al.; RE-MOBILIZE, RE-MODEL, RE-NOVATE Steering Committees. Dabigatran versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after hip or knee arthroplasty: a pooled analysis of three trials. Thromb Res. 2010 Sep;126(3):175-82.
  6. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation [published correction appears in N Engl J Med. 2010 Nov 4;363(19):1877]. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-51.
  7. Connolly SJ, Wallentin L, Ezekowitz MD, Eikelboom J, Oldgren J, Reilly PA, et al. The Long-Term Multicenter Observational Study of Dabigatran Treatment in Patients With Atrial Fibrillation (RELY-ABLE) Study. Circulation. 2013;128(3):237-43.
  8. Calkins H, Willems S, Gerstenfeld EP, Verma A, Schilling R, Hohnloser SH, et al.; RE-CIRCUIT Investigators. Uninterrupted dabigatran versus warfarin for ablation in atrial fibrillation. N Engl J Med. 2017;376(17):1627-36.
  9. Cannon CP, Bhatt DL, Oldgren J, Lip GYH, Ellis SG, Kimura T, et al.; RE-DUAL PCI Steering Committee and Investigators. Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran after PCI in Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2017;377(16):1513-24.
  10. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson H, et al.; RE-COVER Study Group. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2009 Dec 10;361(24):2342-52.
  11. Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, Schellong S, Eriksson H, Mismetti P, et al.; RE-COVER II Trial Investigators. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation. 2014 Feb 18;129(7):764-72.
  12. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Schellong S, Eriksson H, Baanstra D, et al.; RE-MEDY Trial Investigators; RE-SONATE Trial Investigators. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013 Feb 21;368(8):709-18.