OFEV® (nintedanibe)

Estudo INBUILD®

14 Jan 2022

Resumo executivo

O estudo INBUILD® avaliou a eficácia e segurança de nintedanibe versus placebo como tratamento de pacientes com doença pulmonar intersticial (DPI) fibrosantes com fenótipo progressivo.^1,2
O estudo INBUILD® de fase III, duplo-cego, randomizado, comparou nintedanibe a placebo, e incluiu 663 pacientes com doença pulmonar intersticial (DPI) fibrosantes com fenótipo progressivo.²
O estudo consistiu-se em 2 partes: na parte A, todos os pacientes foram tratados por 52 semanas, com nintedanibe ou placebo. Na parte B, os pacientes continuaram em tratamento com a droga de estudo de forma cega até que o último paciente randomizado atingisse 52 semanas de tratamento.^1,2
O desfecho primário do estudo INBUILD® foi a taxa anual de declínio da Capacidade Vital Forçada (CVF), em mililitros por ano (ml/ano), medida ao longo de 52 semanas de tratamento, na população geral do estudo e nos pacientes com tomografia com padrão compatível com pneumonia intersticial usual (PIU).^1,2
Os desfechos secundários principais foram a mudança absoluta desde o período basal até a semana 52 no escore total do questionário para doença pulmonar intersticial de King's Brief (King's Brief Interstitial Lung Disease [K-BILD]), tempo até a primeira exacerbação por doença pulmonar intersticial ou morte durante o período de 52 semanas, e tempo até morte ao longo de 52 semanas.
A taxa anual de declínio ajustada da CVF do grupo de pacientes que recebeu nintedanibe foi de -80,8 ml/ano, enquanto dos pacientes que receberam placebo foi de -187,8 ml/ano (diferença de 107,0 ml, [IC 95%: 65,4 a 148,5], p<0,001), na população total do estudo. Entre os pacientes com padrão tomográfico PIU, a taxa anual de declínio ajustada da CVF foi de -82,9 ml/ano nos pacientes que receberam nintedanibe, e de -211,1 ml/ano nos pacientes que receberam placebo (diferença de 128,2 ml, [IC 95%: 70,8 a 185,6], p<0,001).²
Na semana 52, a mudança absoluta média desde o período basal no escore total do questionário K-BILD foi de 0,55 pontos no grupo nintedanibe e de -0,79 pontos no grupo placebo (diferença entre grupos de 1,34 pontos; IC 95%: -0,31 a 2,98) na população total do estudo e, nos pacientes com padrão PIU, de 0,75 pontos no grupo nintedanibe e de -0,78 pontos no grupo placebo (diferença entre grupos de 1,53; IC 95%: -0,68 a 3,74).²
A porcentagem de pacientes que faleceu ou apresentou exacerbação aguda da DPI ao longo de 52 semanas foi de 7,8% no grupo nintedanibe e 9,7% no grupo placebo (HR 0,80; IC 95%: 0,48 a 1,34) na população total do estudo, e de 8,3% no grupo nintedanibe e 12,1% no grupo placebo (HR 0,67; IC 95%: 0,36 a 1,24) nos pacientes com padrão PIU.²
A porcentagem de pacientes que faleceu ou apresentou exacerbação aguda da DPI ao longo de todo o estudo foi de 13,9% no grupo nintedanibe e 19,6% no grupo placebo (HR 0,67; IC 95%: 0,46 a 0,98 p=0.04) na população total do estudo, e 40,4% no grupo nintedanibe e 54,7% no grupo placebo apresentou progressão da doença (definida como declínio absoluto da CVF ≥ 10%) ou faleceu (HR 0,66; IC 95%: 0,53 a 0,83 p=0.0003).³
A porcentagem de pacientes que faleceu ao longo de 52 semanas foi de 4,8% no grupo nintedanibe e 5,1% no grupo placebo (HR 0,94; IC 95%: 0,47 a 1,86) na população total do estudo, e de 5,3% no grupo nintedanibe e 7,8% no grupo placebo (HR 0,68; IC 95%: 0,32 a 1,47) nos pacientes com padrão PIU.2 Ao longo de todo o estudo, nos grupos nintedanibe e placebo, respectivamente, 10,8% e 13,6% dos indivíduos faleceram (HR 0,78; IC 95%: 0,50, 1,21 p=0.26).³
A frequência dos eventos adversos (EAs) foi similar entre os 2 grupos: 95,5% dos pacientes com nintedanibe e 89,4% dos pacientes com placebo apresentaram eventos adversos (EAs). Em relação aos eventos graves, foram relatados em 18,1% dos pacientes em uso do nintedanibe e em 22,1% dos pacientes com placebo. A frequência de EAs sérios foi de 32,2% nos pacientes que receberam nintedanibe e de 33,2% nos pacientes que receberam placebo. Os EAs mais comuns com nintedanibe foram gastrointestinais, e diarreia foi o principal.²

Resumo detalhado

O INBUILD® foi um estudo de fase III, duplo-cego, randomizado, que comparou nintedanibe a placebo.^1,2

Pacientes de 153 centros em 15 países foram recrutados. Foram incluídos pacientes adultos (≥18 anos), com fibrose pulmonar (exceto FPI) cujo diagnóstico tivesse sido realizado por um médico, com mais de 10% de doença pulmonar fibrosante na tomografia computadorizada de tórax de alta resolução (TCAR) realizada nos últimos 24 meses, confirmada centralmente. Para definição de progressão, os pacientes deveriam preencher um dos seguintes critérios, nos 24 meses anteriores ao recrutamento, a despeito do uso de tratamentos padrão utilizados (exceto nintedanibe e pirfenidona):

- Declínio relativo da CVF de pelo menos 10%

- Declínio relativo da CVF ≥5% e menor que 10% e piora dos sintomas ou aumento da extensão da fibrose na TCAR

- Piora dos sintomas e aumento da extensão da fibrose na TCAR

Os pacientes deveriam apresentar CVF ≥ 45% do predito e capacidade de difusão de monóxido de carbono (corrigida para Hemoglobina) entre 30 e menor que 80% do predito no recrutamento. Pacientes em tratamento com azatioprina, ciclosporina, micofenolato mofetila, tacrolimus, rituximabe, ciclofosfamida ou corticosteroides (dose equivalente de prednisona maior que 20 mg/dia) foram excluídos. Estas medicações poderiam ser iniciadas se deterioração dos sintomas após 6 meses de tratamento com a droga randomizada do estudo, a critério do investigador.^1,2

Uma amostra total de 600 pacientes, randomizados 1:1, foi calculada.1 Os pacientes foram estratificados de acordo com o padrão tomográfico (pneumonia intersticial usual vs outros padrões), e um desenho enriquecido para incluir dois terços de pacientes com padrão PIU e um terço de pacientes com outros padrões fibróticos.1,2 Entretanto, essa abordagem não se mostrou necessária, pois o recrutamento na razão 2:1 foi atingido independentemente de manejo ativo.²

Os pacientes alocados para o braço nintedanibe receberam dose inicial de 150 mg, 2 vezes ao dia, com possibilidade de redução de dose, de acordo com protocolo, para 100 mg 2 vezes ao dia, no caso de eventos adversos.^1,2

O estudo consistiu-se em 2 partes: parte A, conduzida durante 52 semanas, e parte B, com duração variável para cada paciente. Na parte B os pacientes permaneceram cegos para o tratamento alocado até que todos os pacientes randomizados completassem 52 semanas de tratamento, ou seja, até que todos os pacientes randomizados completassem a parte A do estudo. A primeira data de fechamento de dados ocorreu quando o último paciente completou a visita da semana 52. E a segunda data de fechamento ocorreu após todos os pacientes completarem as partes A e B. Ao final, todos os pacientes tiveram a opção de receber nintedanibe em estudo aberto de extensão.^1,2

O desfecho primário foi a taxa anual de declínio da CVF, medida em ml/ano, ao longo de 52 semanas. Os desfechos secundários principais foram a mudança absoluta no escore total do questionário K-BILD na 52ª semana em relação ao basal, e tempo até a primeira exacerbação aguda de doença pulmonar intersticial ou morte ao longo do período de 52 semanas, e o tempo até morte ao longo do período de 52 semanas.1,2 Outros desfechos incluídos após foram o tempo até a primeira exacerbação ou morte, ou até a morte isoladamente, ao longo de todo o estudo.²

Para os desfechos relacionados a função pulmonar, espirometrias foram realizadas de acordo com guidelines internacionais no período basal, e nas semanas 2, 4, 6, 12, 24, 36 e 52, com espirômetros fornecidos pelo patrocinador.2 Exacerbação aguda da doença pulmonar intersticial foi definida como deteriorações respiratórias clinicamente significativas caracterizadas pela evidência de anormalidade alveolar nova e difusa com pelo menos um dos critérios: piora aguda ou desenvolvimento de dispneia (tipicamente com menos de 1 mês de duração), tomografia computadorizada com novas opacidades em vidro fosco bilaterais ou com consolidação sobreposta ao padrão de fundo consistente com doença pulmonar intersticial fibrosante, e deterioração não completamente explicada por falência cardíaca ou por excesso de fluidos.²

Resultados do INBUILD®

Características Basais

De fevereiro de 2017 a abril de 2018, 663 pacientes foram randomizados e receberam pelo menos uma dose de tratamento (332 no grupo nintedanibe e 331 no grupo placebo), e 412 (62,1%) tinham um padrão tomográfico PIU. As características demográficas eram semelhantes entre os braços de tratamento e os grupos coprimários.2 A idade média da população total do estudo foi de 65,8±9,8 anos, 53,7% do sexo masculino, a CVF de 69,0±15,6% do predito, e a capacidade de difusão pulmonar para o monóxido de carbono (DLCO) de 46,1±13,6% do predito. 2. O diagnóstico de doença pulmonar intersticial mais frequente foi pneumonite de hipersensibilidade (26,1%), seguido por doenças do tecido conectivo (25,6%), pneumonia intersticial não específica (18,9%) pneumonia intersticial idiopática (PII) não classificável (17,2%) e outras doenças pulmonares intersticiais (12,2%)2. No subgrupo das outras DPIs (12,2%) foram incluídas: sarcoidose, doenças ocupacionais e outras PIIs.²

Quase metade dos pacientes no estudo INBUILD® apresentaram um declínio relativo na CVF ≥10% do predito nos 24 meses antes do recrutamento como critério para definição de progressão. Os demais apresentaram um declínio relativo da CVF ≥5% e menor que 10% e/ ou piora dos sintomas e aumento da extensão da fibrose na TCAR.²

Na população total, 75,9% dos pacientes no grupo nintedanibe e 85,2% dos pacientes no grupo placebo completaram 52 semanas de tratamento, e 94,5% e 94% dos pacientes, respectivamente, completaram o período de observação.²

Eficácia

A taxa anual de declínio de CVF ajustada ao longo de 52 semanas na população total do estudo foi de -80,8 ml/ano no grupo nintedanibe e de -187,8 ml/ano no grupo placebo (diferença de 107 ml, IC 95%: 65,4 a 148,5; P<0,001). Nos pacientes com padrão PIU, a taxa anual de declínio de CVF ajustada ao longo de 52 semanas na população total do estudo foi de -82,9 ml/ano no grupo nintedanibe e de -211,1 ml/ano no grupo placebo (diferença de 128,2 ml, IC 95%: 70,8 a 185,6; P<0,001). Nos pacientes com outros padrões de fibrose, a taxa anual de declínio ajustada foi de -79,0ml/ano no grupo nintedanibe e de -154,2ml/ano no grupo placebo (diferença de 75,3ml, IC 95%: 15,5 a 135,0; p=0,014). Portanto, o efeito do tratamento foi consistente em todos os subgrupos de padrões tomográficos.^2,4

Desfechos secundários principais

A mudança absoluta média desde o período basal até a 52ª semana no escore total do questionário K-BILD da população total do estudo foi de 0,55 pontos no grupo que recebeu nintedanibe e de -0,79 pontos no grupo que recebeu placebo (diferença de 1,34 pontos, IC 95%: -0,31 a 2,98), e da população com padrão PIU de 0,75 pontos no grupo nintedanibe e de -0,78 pontos no grupo placebo, (diferença de 1,53 pontos, IC 95%: -0,68 a 3,74).²

A porcentagem de pacientes que morreu ou apresentou exacerbação aguda da DPI ao longo das 52 semanas na população total do estudo foi de 7,8% no grupo nintedanibe e de 9,7% no grupo placebo (HR 0,80; IC 95%: 0,48 a 1,34), e nos pacientes com padrão PIU de 8,3% e 12,1% respectivamente (HR 0,67; IC 95%: 0,36 a 1,24).^2,3

A porcentagem de pacientes que morreu ao longo das 52 semanas foi de 4,8% no grupo nintedanibe e de 5,1% no grupo placebo (HR 0,94; IC 95%: 0,47 a 1,86) na população total do estudo, e de 5,3% e 7,8%, respectivamente, nos pacientes com padrão PIU (HR 0,68, IC 95%: 0,32 a 1,47).^2,3

Desfechos secundários pré-especificados adicionais

As mudanças na qualidade de vida relacionada a saúde foram avaliadas, nas 52 semanas, adicionalmente através do questionário L-PF (The Living with Pulmonary Fibrosis questionnaire) e da escala PF-IQOLS (Pulmonary Fibrosis Impact on Quality of Life Scale). Resultados do L-PF sugerem que o nintedanibe pode prevenir a piora da tosse e reduzir a piora da dispneia, enquanto os resultados do PF-IQOLS sugerem que o nintedanibe pode reduzir a deterioração da qualidade de vida relacionada à saúde.⁵

Foram avaliadas, em análise pré-especificada, as proporções de pacientes com declínio relativo e absoluto na CVF > 5% e > 10% do predito na semana 52.⁶

Na semana 52, um declínio absoluto na CVF> 5% do predito foi observado em 43,4% e 55,0% dos pacientes tratados com nintedanibe e placebo, respectivamente (OR 0,63; IC 95%: 0.46 a 0.85 p=0.003) e um declínio absoluto na CVF> 10% do predito em 28,3% e 36,6% dos pacientes, respectivamente (OR 0,68; IC 95%: 0.49 a 0.95 p=0.02).⁶

Na semana 52, um declínio relativo na CVF> 10% do predito foi observado em 52,4% e 68,6% dos pacientes tratados com nintedanibe e placebo, respectivamente (OR 0,50; IC 95%: 0,36 a 0,68 p<0.0001) e um declínio relativo na CVF> 10% do predito em 40,7% e 48,9% dos pacientes, respectivamente (OR 0,70; IC 95%: 0,52 a 0,96 p=0.03). Portanto, no estudo INBUILD®, as proporções de pacientes com declínio na CVF > 5% e > 10% do predito em 52 semanas foram menores no grupo nintedanibe em comparação com o grupo placebo.⁶

A exposição média (DP) ao medicamento do estudo foi de 15,6 (7,2) e 16,8 (5,8) meses nos grupos nintedanibe (n = 332) e placebo (n = 331), respectivamente.³

Ao longo de todo o estudo, nos grupos nintedanibe e placebo, respectivamente, 10,8% e 13,6% dos indivíduos faleceram (HR 0,78; IC 95%: 0,50 a 1,21 p=0.26)), 13,9% e 19,6% dos indivíduos apresentaram exacerbação aguda da DPI ou faleceram (HR 0,67; IC 95%: 0,46 a 0,98 p=0.04) e 40,4% e 54,7% dos indivíduos apresentaram progressão da doença (definida como declínio absoluto da CVF ≥ 10%) ou faleceram (HR 0,66; IC 95%: 0,53 a 0,83 p=0.0003).³

Análises de Subgrupos Post Hoc

No INBUILD®, o nintedanibe apresentou um efeito consistente em reduzir a taxa anual de declínio da CVF em pacientes com DPIs fibrosantes com fenótipo progressivo, independentemente das características demográficas (sexo, idade, raça, função pulmonar), diagnóstico da DPI - incluindo DPIs autoimunes - tanto em pacientes com um padrão fibrótico semelhante ao PIU, quanto em pacientes com outros padrões fibróticos em TCAR.^4,7,8

Na análise de eficácia de subgrupos de acordo com a CVF basal, a taxa anual de declínio da CVF ajustada ao longo de 52 semanas na população com CVF ≤ 50% do predito (n=75) foi de -187,6 ml/ano no grupo nintedanibe e de -285,8 ml/ano no grupo placebo (diferença de 98,1 ml, IC 95%: -30,3 a 226,6; redução relativa de 34,4%). Nos pacientes com CVF basal entre 50 e 70% do predito, a taxa anual de declínio da CVF ajustada ao longo de 52 semanas na população total do estudo foi de -98,5 ml/ano no grupo nintedanibe e de -196,2 ml/ano no grupo placebo (diferença de 97,7 ml, IC 95%: 37,5 a 157,9; redução relativa de 49,8%). Nos pacientes com CVF > 70% do predito, a taxa anual de declínio ajustada foi de -27,1ml/ano no grupo nintedanibe e de -157,7ml/ano no grupo placebo (diferença de 130,5ml, IC 95%: 66,8 a 194,2; redução relativa de 82,8%). Não houve diferença de efeito de tratamento entre os subgrupos de acordo com o % predito da CVF no início do estudo (p=0,75). Portanto, o efeito do tratamento foi consistente em todos os subgrupos de pacientes, independentemente da CVF basal.⁹

Segurança

A frequência dos eventos adversos foi similar entre os 2 grupos: 95,5% dos pacientes que receberam nintedanibe e 89,4% dos pacientes que receberam placebo apresentaram eventos adversos. A descontinuação de tratamento devido a eventos adversos foi maior nos pacientes com nintedanibe (19,6%) do que nos pacientes com placebo (10,3%), ao longo de 52 semanas.2. Ao longo de todo o estudo, os eventos adversos levaram à descontinuação do tratamento em 22,0% e 14,5% dos indivíduos nos grupos nintedanibe e placebo, respectivamente3. Efeitos adversos que resultaram em descontinuação ocorreram em proporções similares em pacientes usando ou não DMARDs e glicocorticoides, no início do estudo.¹⁰ EAs fatais foram menos frequentes com nintedanibe do que com placebo (3,3% vs. 5,1%), ao longo de 52 semanas.²

Ao longo do período de 52 semanas, o evento adverso mais comum foi diarreia, relatada em 66,9% dos pacientes do grupo nintedanibe e 23,9% dos pacientes do grupo placebo.²

Ao longo de todo o estudo, a diarreia se manteve como o evento adverso mais comum, com uma taxa de incidência de 136.4 e 23.0 eventos por 100 pacientes-anos nos grupos nintedanibe e placebo, respectivamente.³

Nas 52 semanas, elevações nas enzimas hepáticas (alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase) ≥3 vezes o limite superior de normalidade ocorreram em 13,0% dos pacientes com nintedanibe e 1,8% dos pacientes com placebo, e foram reversíveis com redução, interrupção ou descontinuação do tratamento, e em alguns casos de forma espontânea. Um paciente em cada braço de tratamento apresentou elevações de enzimas hepáticas e bilirrubina com critérios para lei de Hy.²

Ao longo de todo o estudo, a progressão da DPI (reportada pelo investigador) foi de 12,7% no grupo nintedanibe versus 6,5% no grupo placebo.3 O perfil de eventos adversos e segurança foi semelhante entre os pacientes com padrão PIU e outros padrões tomográficos e entre os diferentes subgrupos por diagnóstico de DPI.^4,7

Conclusões dos Investigadores

O estudo INBUILD® incluiu uma ampla gama de pacientes com doença pulmonar intersticial fibrosante, identificados através da presença de fibrose pulmonar na imagem de tórax e de características clínicas progressivas comuns.2 Os pacientes que receberam nintedanibe apresentaram redução da progressão da doença pulmonar intersticial em comparação aos que receberam placebo, tanto na população total do estudo como os pacientes com padrão PIU na TCAR.2 E apresentaram uma redução no risco para a primeira exacerbação aguda da DPI ou óbito, ao longo de todo o estudo.³

O efeito absoluto do tratamento teve magnitude similar ao observado nos estudos INPULSIS, que incluiu pacientes com FPI, tanto na população total do estudo como nos pacientes com padrão PIU (diferença entre grupos de 107,0 ml na população total e 128,2 ml nos pacientes com padrão PIU no INBUILD®, e 109,9 ml nos estudos INPULSIS.¹¹

Uma metanálise combinando dados dos estudos INPULSIS, SENSCIS e INBUILD® evidenciou que o nintedanibe reduziu a taxa de progressão da DPI em comparação ao placebo em 51% (95% IC 39.1, 63.0) nas variadas etiologias de DPIs fibrosantes.¹²

As mudanças na qualidade de vida relacionada a saúde medida pelo questionário K-BILD ao longo de 52 semanas foram pequenas nos dois grupos de tratamento.²

A segurança e o perfil de eventos adversos de nintedanibe nos pacientes com doenças pulmonares intersticiais fibrosantes progressivas foram similares aos observados nos pacientes com FPI e com doença pulmonar intersticial relacionada a esclerose sistêmica.12,13 A descontinuação do tratamento com nintedanibe foi maior do que a com placebo, sendo diarreia o EA mais comum. Elevações nas enzimas hepáticas foram observadas com maior frequência no grupo nintedanibe do que no grupo placebo.²

Além do efeito de nintedanibe, o estudo INBUILD® trouxe conhecimentos sobre a história natural das doenças pulmonares intersticiais fibróticas progressivas. As taxas anuais de declínio da CVF dos pacientes tratados com placebo na população geral e nos pacientes com padrão PIU foram similares às dos pacientes nos estudos INPULSIS®, e as dos pacientes com outros padrões tomográficos foram ligeiramente inferiores. Ainda assim, o benefício do tratamento foi clinicamente significativo também nesses pacientes. Esses achados indicam que os pacientes com DPIs fibrosantes, diferentes de FPI, que estão progredindo apesar do manejo, têm um curso clínico semelhante aos pacientes com FPI não tratados, com alto risco de progressão de DPI e mortalidade precoce o que sugere um mecanismo patobiológico semelhante, independente do diagnóstico clínico.¹⁴

Os autores concluem que os pacientes que receberam nintedanibe tiveram uma redução da progressão da doença pulmonar intersticial em relação aos pacientes que receberam placebo, independentemente do padrão fibrótico da tomografia de alta resolução e uma redução no risco de exacerbação aguda ou morte.4 Esta mudança nos desfechos não foi acompanhada por mudanças significativas na qualidade de vida, apesar de o nintedanibe estar associado a uma maior frequência de diarreia, náusea e vômitos.²

A segurança do paciente é de extrema importância para nós. Eventos adversos e informações de segurança são continuamente monitorados através de estudos clínicos e farmacovigilância pós-comercialização, a fim de estabelecermos a segurança de OFEV® (nintedanibe) em longo prazo. Além disso, mantemos comunicação com as autoridades regulatórias, provendo atualizações periódicas de informações de segurança.

Caso sua solicitação esteja relacionada a um indivíduo que apresentou um evento adverso durante tratamento com OFEV® (nintedanibe), por favor entre em contato conosco pelo número 0800-701-6633 e/ou f armacovigilancia.brasil@boehringer-ingelheim.com. O relato de eventos adversos nos permite manter o perfil de segurança de todos os nossos produtos e compartilhar informações precisas com os profissionais de saúde.

Referências

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Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, et al. Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases. N Engl J Med. 2019;381:1718-27.
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