Ensaio de um inibidor preferencial da fosfodiesterase 4B para fibrose pulmonar idiopática (RICHELDI et al)¹

Introdução

A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é uma doença pulmonar progressiva e irreversível associada à alta mortalidade. Novos tratamentos são necessários para evitar a progressão da fibrose e a inibição da fosfodiesterase 4 (PDE4) é uma nova abordagem promissora com efeitos antiinflamatórios e antifibróticos comprovados. A inibição preferencial do subtipo B PDE4 (PDE4B) pode ser benéfica para o tratamento da FPI aproveitando essas propriedades com um perfil de segurança mais aceitável do que os inibidores PDE4 não seletivos.¹
 
A eficácia e a segurança da BI 1015550, inibidor preferencial oral do PDE4B, foram investigadas em pacientes com FPI neste estudo randomizado, duplo-cego, fase II realizado em 90 locais em 22 países.

Principais achados

• Ao todo, 147 pacientes foram randomizados 2:1 para receber BI 1015550 18 mg duas vezes/dia ou placebo. O desfecho principal foi a mudança na capacidade vital forçada (CVF) em 12 semanas em pacientes com ou sem terapia antifibrótica prévia. Uma análise bayesiana foi usada para incorporar dados históricos de ensaios anteriores ao grupo placebo para permitir que mais pacientes fossem randomizados para o tratamento ativo.

CVF (Desfecho primário - Análise bayesiana)

• Pacientes sem terapia antifibrótica: a variação mediana da CVF foi de +5,7 mL (intervalo credível 95% [ICr] -39,1, 50,5) no braço BI 1015550 e -81,7 mL (95% ICr -133,5, -44,8) no braço placebo.

  o Diferença mediana: 88,4 mL; 95% ICr 29,5, 154,2; 99,8% de probabilidade de que a BI 1015550 seja superior ao placebo.
• Pacientes com antifibrótico prévio: a variação mediana da CVF foi de +2,7 mL (95% De ICr -32,8, 38,2) e -59,2 mL (95% DE ICr -111,8, -17,9), respectivamente.
  o Diferença mediana: 62,4 mL; 95% ICr 6.3, 125,5; 98,6% de probabilidade de que a BI 1015550 seja superior ao placebo.

Eventos adversos (EAs) (Desfecho secundário)

• O EA mais frequente foi a diarréia; a maioria dos casos foram leves.
• EAs graves: Relatados para 4% dos pacientes nos braços 1015550 e placebo, tanto em pacientes com e sem terapia antifibrótica prévia.
• Os EAs graves foram relatadas para 6% e 20% dos pacientes sem antifibróticos e 6% e 0% dos pacientes com antifibróticos nos braços 1015550 e placebo, respectivamente.
• Houve 2 pacientes com EAs fatais no braço 1015550: um caso de pneumonia COVID (sem uso de antifibróticos prévio) e um caso de suspeita de vasculite e suspeita de exacerbação de FPI (com antifibrótico prévio; a vasculite não foi confirmada por um comitê independente de monitoramento de dados); 13 pacientes tratados com a BI 1015550 descontinuaram tratamento devido os EAs.

Outros Desfechos

Capacidade de Difusão Pulmonar para Monóxido de Carbono (DLCO)

• Pacientes sem antifibróticos prévio: a variação da DLCO prevista em porcentagem foi semelhante entre os grupos de tratamento, com uma diferença média ajustada de 0,8 pontos percentuais (intervalo de confiança de 95% [IC] -3,5, 5,0) em 12 semanas.
• Pacientes com antifibróticos prévio: diferença média ajustada entre os grupos de tratamento foi de 2,8 pontos percentuais (IC95% -0,4, 5,9).

Questionário L-PF (Living with Pulmonary Fibrosis)

• As alterações médias ajustadas no escore total de L-PF basal para a semana 12 foram semelhantes entre os grupos de tratamento, independentemente de tratamento antifibrótico prévio.

Conclusões

Em contraste com o braço placebo, onde houve um declínio acentuado na CVF, o tratamento com BI 1015550 18 mg duas vezes/dia impediu uma diminuição da função pulmonar em pacientes com FPI durante um período de 12 semanas quando dado sozinho ou com antifibróticos de fundo. O perfil de segurança da BI 1015550, em combinação com os efeitos observados na CVF, garante novas pesquisas como tratamento para FPI e outras formas de fibrose pulmonar progressiva.