SPIOLTO®
Brometo de tiotrópio monoidratado cloridrato de olodaterol
Estudos de SPIOLTO®
A eficácia clínica de SPIOLTO® (tiotrópio/olodaterol) foi avaliada em uma série de estudos clínicos denominada TOviTO® [1,2].
TOviTO®
O guarda-chuva de estudos TOviTO® envolve uma série de ensaios clínicos com mais de 16.000 pacientes [1]. Veja abaixo o resumo dos principais estudos:
Programa de estudos TOviTO® desenhado para avaliação dos efeitos de tiotrópio/olodaterol 5/5 em DPOC
Estudo TONADO
Buhl e colaboradores no estudo TONADO avaliaram a eficácia e a segurança da combinação de dose fixa (CDF) de tiotrópio + olodaterol em comparação à terapia com os monocomponentes para o tratamento de pacientes com a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) moderada a muito grave, através de dois ensaios clínicos de fase III, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos e em grupos paralelos por 52 semanas.1
No total, 5.162 pacientes foram randomizados para receber 2,5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol CDF, 5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol CDF; ou os monocomponentes: 2,5mcg de tiotrópio, 5mcg de tiotrópio e 5mcg de olodaterol.1
O desfecho primário foi a área sob a curva de 0 a 3 horas (AUC0-3) do volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) e a pontuação total do questionário St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) em 24 semanas.1
As duas CDF melhoraram a AUC0-3 VEF1 em comparação com os monocomponentes nos dois estudos. A combinação de dose fixa de 5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol apresentou grande melhora na pontuação total no questionário SGRQ em relação aos monocomponentes.1
Estes estudos demonstraram melhorias significativas na função pulmonar e na qualidade de vida diária com CDF de tiotrópio + olodaterol uma vez ao dia, em comparação com os monocomponentes durante 1 ano no tratamento das DPOC moderada a muito grave.1
TONADO® 1+2: Melhorias significativas no VEF1 AUC0-3h por tiotrópio/olodaterol 5/5 ug vs monoterapia.
Estudo VIVACITO
Neste estudo, Beeh e colaboradores investigaram os efeitos na função e no volume pulmonar em 24h dos pacientes com DPOC. O estudo foi realizado através dos efeitos da terapia diária com a combinação de dose fixa (CDF) do tiotrópio e olodaterol.2
O estudo consistiu em um ensaio clínico de fase III, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com cross-over dos pacientes.2
Os pacientes receberam quatro das seguintes seis opções de tratamento por 6 semanas cada: placebo, 5mcg de olodaterol, 2,5mcg de tiotrópio, 5mcg de tiotrópio, CDF de 2,5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol e CDF de 5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol via dispositivo Respimat.2
O desfecho primário foi o AUC0-24 VEF1 após 6 semanas de tratamento. Os desfechos secundários foram AUC0-12 VEF1 e AUC012-24 VEF1. Outros desfechos consideraram o volume do pulmão através da medição por pletismografia corporal pico e vale do VEF1 e a incidência de efeitos adversos.2
Como resultado, foi observada uma melhora significativa do AUC0-24 VEF1 com o tratamento com as CDF de 5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol (diferença de 0,280L versus placebo, de 0,115L versus olodaterol, 0,127L versus tiotrópio, p<0,0001 para todas as comparações) e de 2,5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol em comparação com placebo e as monoterapias, após 6 semanas de tratamento (Figura 2).2
Figura 2 – Comportamento de VEF1 após 6 semanas de tratamento Adaptado de Beeh KM et al.2
Estudo MORACTO
O’Donell e colaboradores avaliaram os efeitos da CDF de tiotrópio e olodaterol na capacidade inspiratória e no tempo de resistência ao exercício em pacientes com DPOC moderada a grave através de dois estudos replicados, randomizados, duplo-cego, de 6 semanas de duração e com cruzamento incompleto.3
Para cada paciente, 4 dos 5 tratamentos foram administrados diariamente durante 6 semanas, com intervalo de 21 dias entre os tratamentos: CDF de 2,5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol ou 5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol; 5mcg de tiotrópio; 5mcg de olodaterol; ou placebo via dispositivo Respimat.3
Os desfechos primários foram a capacidade inspiratória antes da prática de exercícios e o tempo de resistência ao exercício durante teste ergométrico até a limitação dos síntomas.3
Foram tratados 295 pacientes no estudo MORACTO 1, e 291 no estudo MORACTO 2. As CDF de tiotrópio + olodaterol proporcionou melhora significativa na capacidade inspiratória em comparação com o placebo e com as monoterapias. Além disso, foram observadas também melhorias no tempo de resistência do exercício em comparação ao placebo e a intensidade do desconforto respiratório foi reduzida após as duas doses da CDF de tiotrópio e olodaterol em comparação ao placebo.3
A combinação de tiotrópio com olodaterol promoveu melhora na hiperinflação do pulmão versus placebo e melhora estatisticamente significativas versus as monoterapias. A CDF também mostrou melhora na dispneia e tolerância ao exercício versus placebo, mas não consistentemente versus as monoterapias.3
Estudo TORRACTO
Maltais e colaboradores avaliaram os efeitos da CDF de tiotrópio + olodaterol em comparação com placebo no tempo de resistência ao exercício em bicicleta ergométrica e caminhada em velocidade constante em pacientes com DPOC após 12 semanas de tratamento.4
O TORRACTO foi um estudo de fase III, com duração de 12 semanas, duplo-cego, de grupos paralelos e controlado por placebo. Foram avaliados os efeitos da administração diária da combinação de 2,5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol ou 5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol no tempo de resistência ao exercício com bicicleta ergométrica após 6 e 12 semanas de tratamento, em comparação com placebo.4
Foi observada uma melhora estatisticamente significativa no tempo de resistência ao exercício após 12 semanas (desfecho primário) com o tratamento com a combinação de 5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol (14% versus placebo, p = 0,02).4
Foi observada também melhora no teste de resistência durante a caminhada em ambas as combinações de CDF (21%, p = 0,055 para CDF 5/5mcg e 21%, p = 0,056 para CDF 2,5/5mcg) em comparação com o placebo após 12 semanas (Figura 3).4
Figura 3 – Tempo de resistência durante a caminhada após 12 semanas – Adaptado de Maltais F, O'Donnell DE, Hamilton A, et al4
Os autores concluíram que a combinação de 5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol melhorou o tempo de resistência ao andar de bicicleta em comparação placebo, com forte tendência para melhorar o tempo de resistência ao exercício durante a caminada.4
Estudo ENERGITO
Beeh e colaboradores, no estudo ENERGITO avaliaram o efeito sobre a função pulmonar do tratamento diário com a CDF de tiotrópio + olodaterol uma vez ao dia versus o tratamento com a CDF de salmeterol + propionato de fluticasona duas vezes ao dia em pacientes com DPOC moderada a grave.5
Foi realizado um estudo randomizado, duplo-cego, double-dummy, com 4 tratamentos e crossover no qual os participantes receberam a combinação de 2,5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol ou 5mcg de tiotrópio + 5mcg olodaterol uma vez ao dia através do dispositivo Respimat; e a combinação de 50mcg de salmeterol + 500mcg de propionato de fluticasona através do dispositivo Accuhaler, durante 6 semanas.5
O desfecho primário foi a alteração no VEF1 pela AUC0-12 em relação ao basal após 6 semanas.5
As CDFs de tiotrópio + olodaterol demonstraram melhora estatisticamente significativa na VEF1AUC0-12 em comparação com a combinação de salmeterol + propionato de fluticasona (melhora em relação ao basal de 317 mL e 295 mL com CDF 5/5mcg e 2,5/5mcg e 188 mL and 192 mL com salmeterol + fluticasona 50/500mcg e 50/250mcg, respectivamente) e foram superiores também nos desfechos secundários da função pulmonar (Figura 4).5
Figura 4 – Comportamento de VEF1 em 6 semanas de tratamento- Adaprtado de Beeh KM, Derom E, Echave-Sustaeta J, et al5
Os autores concluem que o uso diário da CDF de tiotrópio + olodaterol em pacientes com DPOC moderada a grave proporcionou melhora na função pulmonar em comparação ao tratamento com a CDF de salmeterol + propionato de fluticasona, 2 vezes ao dia. A dupla broncodilatação pode ser considerada para otimizar a função pulmonar em pacientes que necessitam de tratamento de manutenção para a DPOC.5
Estudo OTEMTO
Singh e colaboradores investigaram através do estudo clínico OTEMTO (1 e 2) os efeitos da combinação de tiotrópio + olodaterol na função pulmonar e na qualidade de vida em comparação ao placebo em pacientes com DPOC moderada a grave.6
Foram realizados dois ensaios replicados, duplo-cegos, com grupos paralelos, randomizados, nos quais os pacientes receberam as combinações de 2,5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol e 5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol, 5mcg de tiotrópio e placebo por 12 semanas através do dispositivo Respimat. Os desfechos primários foram a pontuação total do questionário St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) e o volume expiratório forçado em 1s (VEF1) e o comportamento da área sob a curva de 0 a 3h (AUC0-3).6
Nos estudos OTEMTO 1 e 2 a CDF de 5mcg de tiotrópio e 5mcg de olodaterol aumentou o escore SGRQ total em 4,89 (IC 95% 6,90 – 2,88) e 4,56 (IC 95% 6,5 – 2,63) unidades versus placebo (ambos com p<0,0001) e 1,72 (IC 95% 3,63 – 0,19) unidades versus 5mcg de tiotrópio. A combinação de 2,5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol melhorou significativamente a pontuação total do SGRQ e a resposta AUC0-3 ao VEF1 em comparação ao placebo e à 5mcg de tiotrópio.6
Os autores concluíram que a combinação de tiotrópio e olodaterol melhorou a função pulmonar e a qualidade de vida em comparação com o placebo e o monocomponente tiotrópio.6
Estudo PHYSATO
Troosters e colaboradores, no estudo PHYSACTO, avaliaram a melhora do tempo de resistência ao exercício após tratamento com combinação de tiotrópio e olodaterol com ou sem treinamento físico em comparação ao placebo em pacientes participantes de um programa de autogerenciamento de mudança de hábitos.7
O PHYSACTO foi um estudo de fase III, randomizado, parcialmente duplo-cego, em grupos paralelos, controlado por placebo e com duração de 12 semanas. Todos os pacientes foram randomizados para receber diariamente placebo, 5mcg de tiotrópio, combinação de 5mcg de tiotrópio + 5mcg de olodaterol ou a mesma combinação adicionada de 8 semanas de treinamento físico.7
O desfecho primário foi o tempo de resistência ao exercício medido pelo teste de caminhada após 8 semanas. Desfechos adicionais foram avaliados através da redução da intensidade na atividade física, e na dispneia relacionada à atividade.7
O tratamento com a combinação de tiotrópio e olodaterol juntamente ao programa de autogerenciamento de mudança de hábitos com ou sem treinamento físico melhorou significativamente o tempo de resistência do exercício na 8ª semana em comparação ao tratamento dos pacientes inscritos no programa com placebo (razão entre placebo: com treinamento físico 1,46 – IC 95% 1,20-1,78, p=0,0002; sem treinamento físico 1,29 IC 95% 1,06 – 1,57, p=0,0109)33.
Não foi observada melhora significativa na quantidade de passos diários em relação ao basal com o grupo placebo na 12ª semana (aumento de 1.098). Com a adição da combinação de tiotrópio e olodaterol foi observada uma redução significativa na dispneia relacionada à atividade em comparação ao placebo.7
Os autores concluem que a combinação de tiotrópio e olodaterol com ou sem treinamento físico melhorou o tempo de resistência ao exercício em pacientes com DPOC que participavam de um programa de autogerenciamento de mudança de hábito.7
Estudo DYNAGITO
Calverley e colaboradores avaliaram pacientes com DPOC com histórico de exacerbações no estudo DYNAGITO, um estudo de 52 semanas, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, controlado com ativo. Os pacientes receberam a combinação de 5mcg tiotrópio + 5mcg de olodaterol ou 5mcg de tiotrópio diariamente. Os pacientes já em uso de corticoides inalatórios continuaram com a terapia.8
O tratamento foi mascarado aos pacientes, aos investigadores e aos envolvidos na análise dos dados.
Odesfecho primário foi taxa de exacerbações de DPOC moderada a grave desde a primeira dose até 1 dia após a última dose dos medicamentos. No total 9.009 pacientes foram selecionados de 818 centros em 51 países. A taxa de exacerbações da DPOC moderada a grave foi menor com a combinação de tiotrópio e olodaterol do que com o monocomponente tiotrópio (razão entre as taxas: 0,93 – IC 95% 0,85 – 1,02; p=0,0498) e os eventos adversos reportados foram similares entre os tratamentos.8
Os autores concluem que a combinação de tiotrópio e olodaterol resultou em uma melhora potencialmente relevante, que pode ser observada nas exacerbações desses pacientes com DPOC.8
Referências
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Ferguson GT, Fležar M, Korn S, Korducki L, Grönke L, Abrahams R, Buhl R. Efficacy of Tiotropium + Olodaterol in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease by Initial Disease Severity and Treatment Intensity: A Post Hoc Analysis. Adv Ther. 2015 Jun;32(6):523-36.
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Beeh KM, Westerman J, Kirsten AM, et al. The 24-h lung-function profile of once-daily tiotropium and olodaterol fixed-dose combination in chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol Ther. 2015;32:53–59.
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O'Donnell DE, Casaburi R, Frith P, Kirsten A, De Sousa D, Hamilton A, Xue W, Maltais F. Effects of combined tiotropium/olodaterol on inspiratory capacity and exercise endurance in COPD. Eur Respir J. 2017 Apr 19;49(4):1601348.
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Maltais F, O'Donnell DE, Hamilton A, Zhao Y, Casaburi R. Comparative measurement properties of constant work rate cycling and the endurance shuttle walking test in COPD: the TORRACTO® clinical trial. Ther Adv Respir Dis. 2020 Jan-Dec;14:1753466620926858.
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Beeh KM, Derom E, Echave-Sustaeta J, Grönke L, Hamilton A, Zhai D, Bjermer L. The lung function profile of once-daily tiotropium and olodaterol via Respimat(®) is superior to that of twice-daily salmeterol and fluticasone propionate via Accuhaler(®) (ENERGITO(®) study). Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016 Feb 4;11:193-205.
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Singh D, Ferguson GT, Bolitschek J, Grönke L, Hallmann C, Bennett N, Abrahams R, Schmidt O, Bjermer L. Tiotropium + olodaterol shows clinically meaningful improvements in quality of life. Respir Med. 2015 Oct;109(10):1312-9. doi: 10.1016/j.rmed.2015.08.002.
Buhl R, de la Hoz A, Xue W, Singh D, Ferguson GT. Efficacy of Tiotropium/Olodaterol Compared with Tiotropium as a First-Line.
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Troosters T, Maltais F, Leidy N, Lavoie KL, Sedeno M, Janssens W, Garcia-Aymerich J, Erzen D, De Sousa D, Korducki L, Hamilton A, Bourbeau J. Effect of Bronchodilation, Exercise Training, and Behavior Modification on Symptoms and Physical Activity in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Oct 15;198(8):1021-1032.
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Calverley PMA, Anzueto AR, Carter K, Grönke L, Hallmann C, Jenkins C, Wedzicha J, Rabe KF. Tiotropium and olodaterol in the prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations (DYNAGITO): a double-blind, randomised, parallel-group, active-controlled trial. Lancet Respir Med. 2018 May;6(5):337-344. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30102-4.