Quais as novidades sobre os mecanismos de ação da empagliflozina na insuficiência cardíaca?¹

Introdução

Os mecanismos subjacentes pelos quais os inibidores de SGLT2 melhoram a insuficiência cardíaca e os desfechos renais não são completamente compreendidos. Evidências recentes sugerem que os iSGLT2 podem induzir um estado mimetizador de fome, caracterizado por maior sinalização de privação de nutrientes e fluxo autofágico (mecanismo de reciclagem celular), o que leva a uma melhora na função mitocondrial, diminuição do estresse oxidativo e supressão de vias pró-inflamatórias e profibróticas.² Também foi aventada a hipótese de que os iSGLT2 podem diminuir a atividade dos trocadores de sódio-hidrogênio no coração e nos rins, o que pode reduzir o sódio intracelular em cardiomiócitos e promover excreção urinária de sódio.³

A análise proteômica está emergindo rapidamente como uma abordagem inovadora para obter potenciais insights sobre os mecanismos de ação de doenças e drogas.¹ Essa análise proteômica identificou expressão diferencial de um pequeno grupo seleto de proteínas circulantes após a inibição do SGLT2.

Desenho do Estudo

Este estudo explorou o efeito da empagliflozina 10 mg nos níveis circulantes de proteínas intracelulares em pacientes com insuficiência cardíaca, usando análise proteômica em larga escala de amostras coletadas dos estudos EMPEROR-Reduced e EMPEROR-Preserved antes e após o tratamento. Um total de 1134 pacientes foram incluídos na análise agrupada e medições de proteínas circulantes foram realizadas utilizando a plataforma Olink® Explore 1536.¹ A plataforma fornece valores de expressão proteica normalizada log2 com quantificação relativa.

Foram avaliadas 1283 proteínas circulantes, medidas no início, na semana 12 e na semana 52. Análises estatísticas e bioinformatizadas identificaram proteínas diferencialmente expressas (empagliflozina vs. placebo), que foram então ligadas a ações biológicas demonstradas no coração e nos rins.¹

Resultados

Os efeitos biológicos das proteínas expressas no coração foram focados principalmente na promoção do fluxo autofágico, sendo as principais: IGFBP1, TfR1 e EPO. Mas também incluíram efeitos favoráveis para reduzir o estresse oxidativo, inibir inflamação e fibrose, e melhorar os estoques de energia e a capacidade de reparação e de regeneração do coração.

Os efeitos das proteínas expressas diferencialmente no rim envolveram o aprimoramento da autofagia renal, a supressão da inflamação renal e da fibrose, e a promoção da integridade e regeneração tubular renal, bem como mecanismos compensatórios que podem limitar a capacidade dos inibidores SGLT2 de produzir aumentos sustentados na excreção de sódio e água.

Na semana 12, 32 de 1283 proteínas cumpriram o limiar para serem diferencialmente expressas, ou seja, seus níveis foram alterados em ≥10% com uma taxa de descoberta falsa < 1% (empagliflozina vs placebo).

As alterações das proteínas desde a linha de base até à semana 52 foram geralmente concordantes com as alterações da linha de base para a semana 12, exceto que a empagliflozina reduziu os níveis da kidney injury molecule-1 (KIM-1) em ≥10% na semana 52, mas não na semana 12.

Conclusões

Segundo os autores, essa é a maior análise de mecanismo de ação que usou dados de estudos randomizados, até o presente momento.

As ações de proteínas expressas diferencialmente identificadas em pacientes com insuficiência cardíaca são consistentes com os achados de estudos experimentais que associaram os benefícios dos inibidores de SGLT2 no coração e no rim às suas ações sobre autofagia, inflamação e fibrose, estresse celular e viabilidade.¹